Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл
Состав
1 мл препарата содержит:
активное вещество – иринотекана гидрохлорида тригидрат 20.00 мг, эквивалентно иринотекану 17.33 мг,
вспомогательные вещества: кислота молочная, натрия гидроксид (для корректировки рН), сорбитол, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный раствор желтого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Иринотекан
Код АТХ L01XX19
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
В исследовании фазы I с участием 60 пациентов с использованием режима применения препарата в виде 30-минутной внутривенной инфузии 100 - 750 мг/м² каждые 3 недели было показано, что иринотекан обладает двухфазным или трехфазным профилем выведения. Средний клиренс из плазмы крови составил 15 л/ч/м², а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составил 157 л/м². Средний период полувыведения из плазмы крови первой фазы трехфазной модели составил 12 минут, второй фазы - 2,5 часа, а период полувыведения конечной фазы составил 14,2 часов. Был показан двухфазный профиль выведения SN-38 со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часов. В конце инфузии рекомендованной дозы 350 мг/м² средние максимальные концентрации иринотекана и SN-38 в плазме крови составили 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл, соответственно, а средние значения площади под кривой (AUC) составили 34 мкг·ч/мл и 451 нг·ч/мл, соответственно. Как правило, для SN-38 отмечается существенная межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров.
Был проведен популяционный фармакокинетический анализ с участием 148 пациентов с метастатическим раком прямой и ободочной кишки, которые получали лечение согласно различным схемам и в различных дозах в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, оцениваемые в трехкамерных моделях, были сходны с таковыми, наблюдаемыми в исследованиях фазы I. Во всех исследованиях было показано, что экспозиция иринотекана и SN-38 повышается пропорционально полученной дозе иринотекана; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и режима применения.
In vitro связывание иринотекана и SN-38 с белками плазмы крови составило 65% и 95%, соответственно.
В исследованиях баланса масс и метаболизма 14C-меченного лекарственного препарата было показано, что более 50% внутривенно вводимой дозы иринотекана выводится в виде неизмененного лекарственного препарата, 33% выводится с калом, главным образом, с желчью, а 22% - с мочой.
Посредством каждого из двух путей метаболизма выводится, как минимум, 12% дозы:
Гидролиз карбоксилэстеразой в активный метаболит SN-38. SN-38 выводится, главным образом, путем глюкуронидации, а затем путем выведения с желчью и мочой (менее 0,5% дозы иринотекана). Затем глюкуронид SN-38, вероятно, подвергается гидролизу в кишечнике.
Окисления, зависимые от ферментов цитохрома P450 3A, приводящие к открытию внешнего кольца пиперидина с образованием APC (производное аминопентановой кислоты) и NPC (первичное производное амина).
Концентрация неизмененного иринотекана в плазме крови наибольшая, за ним следуют APC, глюкуронид SN-38 и SN-38. Только SN-38 обладает существенной цитотоксической активностью.
У пациентов с билирубинемией в 1,5 - 3 раза выше ВГН клиренс иринотекана снижен примерно на 40%. У данных пациентов применение иринотекана в дозе 200 мг/м² приводит к экспозиции лекарственного препарата в плазме крови, сопоставимой с таковой при применении препарата в дозе 350 мг/м² у пациентов с нормальными параметрами печени.
Фармакодинамика
Иринотекан является полусинтетическсим производным камптотецина. Это противоопухолевое средство, которое действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Метаболизируется карбоксилэстеразой в большинстве тканей до SN‑38, который, как было установлено, является более, активным, чем иринотекан в очищенной топоизомеразе I и более цитотоксичным, чем иринотекан в отношении нескольких линий клеток мыши и человека. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN‑38 индуцирует одноцепочечные повреждения ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и отвечают за цитотоксичность. Было установлено, что данное цитотоксическое действие зависит от времени и специфично для фазы S.
In vitro не было показано, что иринотекан и SN‑38 в существенной степени распознаются P‑гликопротеином с множественной лекарственной резистентностью (МЛР) и проявляет цитотоксические свойства в отношении клеточных линий, устойчивых к доксорубицину и винбластину.
Более того, иринотекан обладает широкой противоопухолевой активностью in vivo в отношении моделей опухолей у мышей (протоковая аденокарцинома поджелудочной железы P03, аденокарцинома молочной железы MA16/C, аденокарцинома ободочной кишки C38 и C51) и в отношении человеческих ксенотрансплантатов (аденокарцинома ободочной кишки Co‑4, аденокарцинома молочной железы Mx‑1, аденокарциномы желудка ST‑15 и SC‑16). Иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин с МЛР (лейкозы резистентные к винкристину и доксорубицину P388).
Несмотря на противоопухолевую активность, наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является подавление ацетилхолинэстеразы.
Показания к применению
Иринотекан медак показан для лечения пациентов с распространенным колоректальным раком:
- в режиме монотерапии у пациентов с отсутствием эффективности режима лечения, включающего 5‑фторурацил
- в комбинации с 5‑фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, ранее не получавших химиотерапию для лечения распространенного процесса
- в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) после неэффективности цитотоксической терапии, включающей иринотекан
- в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан в качестве терапии первой линии при лечении пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки
Способ применения и дозы
Только для взрослых пациентов. После разведения препарат Иринотекан медак раствор для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.
Рекомендованная дозировка
В качестве монотерапии (для пациентов, которые ранее получали лечение):
Рекомендованная дозировка Иринотекана медак составляет 350 мг/м² в качестве внутривенной инфузии в течение от 30 до 90 минут каждые 3 недели.
В качестве комбинированной терапии (для пациентов, которые ранее не получали лечение):
Безопасность и эффективность Иринотекана медак в комбинации с 5‑фторурацилом (5‑ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оценивали согласно следующему графику.
Иринотекан плюс 5‑ФУ/ФК раз в две недели:
Рекомендованная доза Иринотекана медак составляет 180 мг/м² раз в две недели в качестве внутривенной инфузии в течение от 30 до 90 минут с последующей инфузией фолиниевой кислоты и 5‑фторурацила.
См. способ применения и доза цетуксимаба при одновременном применении с Иринотеканом медак в инструкции по применению данного лекарственного препарата. Как правило, используют такую дозу Иринотекана медак, как в последних циклах предыдущего режима, содержащего иринотекан. Иринотекан медак нельзя вводить раньше, чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.
Способ применения и дозы бевацизумаба представлены в краткой характеристике препарата инструкции по применению бевацизумаба.
Коррекция дозы
Иринотекан медак следует применять после надлежащего разрешения всех нежелательных явлений до показателя 0 или 1 по шкале NCI-CTC (Общие критерии токсичности Национального института рака), а также до полного устранения диареи, связанной с лечением.
В начале последующей инфузионной терапии доза Иринотекана медак и 5-ФУ, если это возможно, должна быть снижена в соответствии с большей степенью нежелательных явлений, чем наблюдаемых до инфузии. Лечение необходимо отложить на 1-2 недели, чтобы у пациента могли разрешиться нежелательные явления, связанные с лечением.
В случае развития следующих нежелательных явлений необходимо на 15 – 20 % снизить дозу Иринотекана медак и/или 5-ФУ, где это применимо:
- гематологическая токсичность (нейтропения 4 степени тяжести, фебрильная нейтропения (нейтропения 3 - 4 степени тяжести и лихорадка 2 – 4 степени тяжести), тромбоцитопения и лейкоцитопения (4 степени тяжести)).
- негематологическая токсичность (3 - 4 степени тяжести).
Необходимо соблюдать рекомендации по изменению доз цетуксимаба при применении в сочетании с Иринотеканом медак согласно инструкции по применению данного лекарственного препарата.
Изменения дозы бевацизумаба при применении в сочетании с Иринотеканом медак/5ФУ/ФК представлены в краткой характеристике лекарственного препарата бевацизумаб.
Период лечения
Лечение Иринотеканом медак необходимо продолжать до тех пор, пока не отмечается объективное прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
В качестве монотерапии:
Начальную дозу Иринотекана медак необходимо назначать в соответствии с уровнями билирубина в крови (в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) у пациентов с показателем общего состояния согласно ВОЗ ≤ 2. У данных пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс иринотекана снижен, поэтому повышается риск гематотоксичности. Таким образом, в этой группе пациентов необходимо еженедельно проводить мониторинг всех показателей крови.
У пациентов с концентрацией билирубина, в 1,5 раза превышающей ВГН, рекомендованная доза Иринотекана медак составляет 350 мг/м².
У пациентов с концентрацией билирубина, в 1,5 - 3 раза превышающей ВГН, рекомендованная доза Иринотекана медак составляет 200 мг/м².
Не рекомендовано применение Иринотекана медак у пациентов с концентрацией билирубина более, чем в 3 раза выше ВГН.
В составе комбинированной терапии:
Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, которые получали лечение Иринотеканом медак в комбинации с другими препаратами.
Пациенты с нарушением функции почек
Не рекомендовано применять Иринотекан медак у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования с участием данной группы пациентов не были проведены.
Пожилые пациенты
Специфических фармакокинетических исследований с участием пожилых людей не проводили. Однако в данной популяции необходимо тщательно подбирать дозу ввиду большей частоты снижения биологических функций. Данная популяция может требовать более интенсивных наблюдений.
Побочные действия
В данном разделе подробно описаны нежелательные эффекты, связанные с иринотеканом. Отсутствуют доказательства влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана либо наоборот. При применении в комбинации с цетуксимабом были зарегистрированы дополнительные нежелательные эффекты, которые ожидаются при применении цетуксимаба (такие как угреподобная сыпь 88%). Информация о нежелательных реакциях при применении иринотекана в комбинации с цетуксимабом также представлена в соответствующей краткой характеристике лекарственного препарата.
Информация о нежелательных реакциях при применении иринотекана в комбинации с бевацизумабом представлена в краткой характеристике бевацизумаба.
Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов, получающих лечение капецитабином в сочетании с иринотеканом в дополнение к реакциям, наблюдаемым при монотерапии капецитабином, либо при группировании с большей частотой, в сравнении с монотерапией капецитабином, включают: Очень часто, нежелательные лекарственные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия; Часто, нежелательные лекарственные реакции всех степеней тяжести: реакция повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт сердца; Часто, нежелательные лекарственные реакции 3 и 4 степени тяжести: фебрильная нейтропения. Полная информация по нежелательным реакциям капецитабина представлена краткой характеристике капецитабина.
Нежелательные лекарственные реакции 3 и 4 степени тяжести, зарегистрированные у пациентов, получающих лечение капецитабином в сочетании с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к реакциям, наблюдаемым при монотерапии капецитабином, либо при группировании с большей частотой, в сравнении с монотерапией капецитабином, включают: Часто, нежелательные лекарственные реакции 3 и 4 степени тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт сердца. Полная информация о нежелательных реакциях капецитабина и бевацизумаба представлена в соответствующих кратких характеристиках капецитабина и бевацизумаба.
Следующие нежелательные реакции, которые считают возможно или вероятно связанными с применением иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при применении лекарственного препарата в рекомендованной дозе 350 мг/м² в качестве монотерапии, а также у 145 пациентов, получающих иринотекан в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК согласно графику применения один раз в 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м².
Наиболее частыми (≥ 1/10), ограничивающими дозу нежелательными реакциями на иринотекан являются поздняя диарея (возникает более чем через 24 часа после применения) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.
Побочные эффекты кратко описаны в таблице ниже согласно частоте MedDRA. В рамках каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке снижения степени тяжести.
Очень часто: ≥ 1/10
Часто: от ≥ 1/100 до < 1/10
Нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100
Редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000
Очень редко: < 1/10000; неизвестно (частота не может быть определена на основании доступных данных)
|
Системы органов |
|
|
Частота |
Побочные эффекты |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
|
Очень часто |
Тяжелая поздняя диарея Тяжелая тошнота и рвота в случае монотерапии |
|
Часто |
Тяжелая тошнота и рвота в случае комбинированной терапии Эпизоды обезвоживания (связанные с диареей и/или рвотой) Запор, связанный с иринотеканом и/или лоперамидом |
|
Нечасто |
Псевдомембранозный колит (один случай был бактериологически подтвержден: Clostridium difficile) Почечная недостаточность, артериальная гипотензия или сердечно-сосудистая недостаточность как следствие обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой Кишечная непроходимость, илеус, желудочно-кишечное кровотечение |
|
Редко |
Колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит Прободение кишечника Другие эффекты легкой степени тяжести, включая анорексию, боль в животе и мукозит. Симптоматический или бессимптомный панкреатит |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
|
Очень часто |
Нейтропения (обратимая и не кумулятивная) Анемия Тромбоцитопения в случае комбинированной терапии Эпизоды инфекции в случае монотерапии |
|
Часто |
Фебрильная нейтропения Эпизоды инфекции в случае комбинированной терапии Эпизоды инфекции, связанные с тяжелой нейтропенией, в трех случаях - со смертельным исходом Тромбоцитопения в случае монотерапии |
|
Очень редко |
Был зарегистрирован один случай периферической тробоцитопении с антитромбоцитарными антителами. |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|
|
Очень часто |
Алопеция (обратимая) |
|
Нечасто |
Реакции со стороны кожи легкой степени тяжести |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
|
|
Очень часто |
Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении в случае монотерапии |
|
Часто |
Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении в случае комбинированной терапии Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром (основные симптомы были определены как ранняя диарея и другие различные симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушения зрения, миоз, слезотечение и повышенное слюноотделение). Астения |
|
Нечасто |
Реакции в месте инфузии |
|
Лабораторные показатели |
|
|
Очень часто |
При комбинированной терапии были отмечены временные концентрации (1 и 2 степени тяжести) сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. |
|
Часто |
При монотерапии были отмечены преходящие повышения концентраций сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови легкой или средней степени тяжести при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. При комбинированной терапии были отмечены транзиторные концентрации билирубина в сыворотке крови 3 степени тяжести. Транзиторное повышение концентрации креатинина легкой или средней степени тяжести |
|
Редко |
Гипокалиемия и гипонатриемия |
|
Очень редко |
Повышения концентраций амилазы и/или липазы |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
|
Нечасто |
Интерстициальная легочная болезнь, представленная в виде инфильтратов в легких Ранние эффекты, такие как одышка |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|
|
Нечасто |
Аллергические реакции легкой степени тяжести |
|
Редко |
Анафилактические/анафилактоидные реакции |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
|
|
Нечасто |
У пациентов, перенесших сепсис, были отмечены почечная недостаточность, артериальная гипотензия или сердечно-сосудистая недостаточность. |
|
Нарушения со стороны сердца |
|
|
Редко |
Артериальная гипертензия во время или после инфузии |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
|
|
Редко |
Ранние эффекты, такие как мышечное сокращение или судороги и парестезия |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|
|
Очень редко |
Транзиторные нарушения речи |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
|
|
Очень редко |
Синдром лизиса опухоли |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Поздняя диарея
Диарея (возникает более чем через 24 часа после применения препарата) является ограничивающей дозу токсичностью иринотекана.
В качестве монотерапии:
Тяжелая диарея была отмечена у 20% пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению диареи. Из оцениваемых циклов, тяжелая диарея была отмечена в 14% случаев. Среднее время до появления первого случая жидкого стула составило 5 дней после применения Иринотекана медак.
В комбинированной терапии:
Тяжелая диарея была отмечена у 13,1 % пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению диареи. Из оцениваемых циклов, тяжелая диарея была отмечена в 3,9 % случаев.
Были зарегистрированы нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, один из которых был подтвержден бактериологически (Clostridium difficile).
Тошнота и рвота
В качестве монотерапии:
Тошнота и рвота были отмечены приблизительно у 10% пациентов, получавших лечение противорвотными препаратами.
В комбинированной терапии:
Была отмечена более низкая частота развития тошнота и рвоты (2,1% и 2,8% пациентов, соответственно).
Обезвоживание
Были зарегистрированы эпизоды обезвоживания, часто связанные с диареей и/или рвотой.
У пациентов с эпизодами обезвоживания, связанными с диареей и/или рвотой, были отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно - сосудистой недостаточности.
Другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Был отмечен запор, связанный с применением иринотекана и/или лоперамида, который можно стратифицировать следующим образом:
- при монотерапии: менее чем у 10% пациентов
- при комбинированной терапии: 3,4% пациентов.
Были зарегистрированы нечастые случаи кишечной непроходимости, илеуса или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит. Были зарегистрированы редкие случаи прободения кишечника. Другие эффекты легкой степени тяжести включают анорексию, боль в животе и мукозит.
С терапией Иринотеканом медак были связаны редкие случаи симптоматического либо бессимптомного панкреатита.
Нарушения со стороны крови
Нейтропения является токсическим эффектом, ограничивающим дозу. Нейтропения была обратимой и не кумулятивной; медиана периода до максимального снижения числа нейтрофилов, обусловленного проведением химиотерапии, составляла 8 дней, независимо от применения препарата в качестве монотерапии либо в комбинированной терапии.
В качестве монотерапии:
Нейтропения была отмечена у 78,7 % пациентов и была тяжелой (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³) у 22,6% пациентов. Из оцениваемых циклов, в 18% случаев число нейтрофилов составило < 1000 леток/мм³, включая 7,6% случаев с числом нейтрофилов < 500 клеток/мм³).
Общее выздоровление, как правило, достигалось к 22 дню.
Лихорадка с тяжелой нейтропенией были зарегистрированы у 6,2% пациентов, а также в 1,7% циклов.
Эпизоды инфекции были отмечены примерно у 10,3% пациентов (2,5% циклов), были связаны с тяжелой нейтропенией приблизительно у 5,3% пациентов (1,1% циклов) и привели к смерти в двух случаях.
Анемия была зарегистрирована примерно у 58,7% пациентов (8% пациентов с концентрацией гемоглобина < 8 г/дл и 0,9% - с концентрацией гемоглобина < 6,5 г/дл).
Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) была отмечена у 7,4% пациентов и в 1,8% циклов, в 0,9% случаев число тромбоцитов составило ≤ 50000 клеток/мм³ и в 0,2% циклов.
Почти все пациенты выздоровели к 22 дню.
В комбинированной терапии:
Нейтропения была отмечена у 82,5 % и была тяжелой (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³) у 9,8 % пациентов.
Из оцениваемых циклов, в 67,3 % случаев число нейтрофилов составило < 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % случаев с числом нейтрофилов < 500 клеток/мм³).
Общее выздоровление, как правило, достигалось в течение 7 - 8 дней.
Лихорадка с тяжелой нейтропенией были зарегистрированы у 3,4 % пациентов, а также в 0,9 % циклов.
Эпизоды инфекции были отмечены примерно у 2 % пациентов (0,5 % циклов), были связаны с тяжелой нейтропенией приблизительно у 2,1 % пациентов (0,5 % циклов) и привели к смерти в одном случае.
Анемия была отмечена у 97,2% пациентов (2,1% с концентрацией гемоглобина < 8 г/дл).
Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) была отмечена у 32,6% пациентов и в 21,8% циклов. Не было отмечено случаев тяжелой тромбоцитопении (< 50000 клеток/мм³).
Был зарегистрирован один случай периферической тробоцитопении с антитромбоцитарными антителами в период пострегистрационного наблюдения.
Инфекционные и паразитарные заболевания
У пациентов, перенесших сепсис, были отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Острый холинергический синдром
Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром был отмечен у 9% пациентов, получавших препарат в виде монотерапии, и у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию. Основные симптомы были определены как ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушения зрения, миоз, слезотечение и повышенное слюноотделение, возникающие во время либо в течение первых 24 часов после инфузии Иринотекана медак. Данные симптомы исчезают после применения атропина.
Астения была отмечена у 10 % пациентов, получающих препарат в виде монотерапии, и у 6,2 % пациентов, получающих комбинированную терапию. Причинно-следственная связь с Иринотеканом медак четко не установлена. Лихорадка при отсутствии сопутствующей тяжелой нейтропении была отмечена у 12 % пациентов, получающих препарат в виде монотерапии, и у 6,2 % пациентов, получающих комбинированную терапию.
Были зарегистрированы нечастые случаи легких реакций в месте инфузии.
Нарушения со стороны сердца
Были зарегистрированы редкие случаи артериальной гипертензии, возникающей во время или после инфузии.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Интерстициальная легочная болезнь, представленная в виде легочных инфильтратов, нечасто отмечается во время терапии Иринотеканом медак. Были зарегистрированы ранние эффекты, такие как одышка.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция встречалась очень часто и была обратимой. Были зарегистрированы нечастые случаи легких реакций со стороны кожи.
Нарушения со стороны иммунной системы
Были зарегистрированы нечастые случаи легких аллергических реакций и редкие случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Были зарегистрированы ранние эффекты, такие как мышечное сокращение или судороги и парестезия
Лабораторные и инструментальные данные
Лабораторные данные
При монотерапии у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов, соответственно, были отмечены временные повышения концентраций сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови легкой или средней степени тяжести при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.
У 7,3% пациентов были отмечены транзиторные повышения уровней креатинина в сыворотке крови легкой и средней степени тяжести.
При комбинированной терапии у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов, соответственно, были отмечены временные повышения концентраций АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови 1 или 2 степени при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторные повышения 3 степени тяжести были отмечены у 0 %, 0 %, 0 % и 1% пациентов, соответственно. Не отмечалось случаев 4 степени тяжести.
Повышения активности амилазы и/или липазы были зарегистрированы очень редко.
Были зарегистрированы редкие случаи гипокалиемии и гипонатриемии, главным образом, связанные с диареей и рвотой.
Нарушения со стороны нервной системы
При пострегистрационном наблюдении были зарегистрированы очень редкие случаи транзиторных нарушений речи, связанных с инфузией Иринотекана медак.
Противопоказания
- хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или кишечная непроходимость
- тяжелая повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлорида тригидрату или к какому-либо вспомогательному веществу препарата Иринотекан медак в анамнезе
- период лактации
- концентрация билирубина, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы
- тяжелая недостаточность костного мозга
- общее состояние, оцениваемое по шкале ВОЗ > 2
- одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Не могут быть исключены взаимодействия между Иринотеканом медак и нейромышечными блокаторами. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, могут быть продлены эффекты нейромышечной блокады суксаметония, а также может наблюдаться антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады недеполяризующих лекарственных препаратов.
В нескольких исследованиях было показано, что одновременное применение противосудорожных средств, индуцирующих CYP3A (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина) приводит к снижению экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида, а также сниженным фармакодинамическим эффектам. Эффекты таких противосудорожных лекарственных препаратов были отражены в снижении AUC SN-38 и SN-38 глюкуронида на 50% или более. В добавок к индукции ферментов цитохрома P450 3A, усиленная глюкуронидация и усиленная секреция желчи могут играть роль в снижении экспозиции иринотекана и его метаболитов.
В исследовании было показано, что одновременное применение кетоконазола приводит к уменьшению AUC основного окислительного метаболита APC на 87% и увеличению AUC SN-38 на 109% в сравнении с монотерапией иринотеканом.
Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, которые, как известно, ингибируют (например, кетоконазол) или индуцируют (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) метаболизм лекарственных препаратов ферментами CYP3A4. Одновременное применение Иринотекана медак с ингибитором/индуктором данного пути метаболизма может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать.
В небольшом фармакокинетическим исследовании (n = 5) при одновременном применении Иринотекана медак в дозе 350 мг/м² со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг отмечалось 42% -е снижение концентраций активного метаболита ирининотекана, SN-38, в плазме крови. Зверобой продырявленный снижает концентрации SN-38 в плазме крови. Таким образом, не следует применять зверобой продырявленный одновременно с Иринотеканом медак.
Одновременное применение 5-фторурацила/фолиниевой кислоты в комбинированном режиме не изменяет фармакокинетику иринотекана.
Атазанавира сульфат. Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и УГТ1A1, обладает потенциалом повышения системной экспозиции SN‑38, активного метаболита иринотекана. Врачам необходимо учитывать это при одновременном применении данных лекарственных препаратов.
Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов
Обычное практикой является применение антикоагулянтов ввиду повышенного риска развития тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. При назначении антикоагулянтов антагонистов витамина К, необходим более частый мониторинг МНО (международное нормализованное отношение) по причине их узкого терапевтического индекса, высокой межиндивидуальной вариабельности тромбогенности крови и возможности взаимодействий между антикоагулянтами для приема внутрь и противоопухолевой химиотерапией.
Одновременное применение противопоказано
- Вакцина для профилактики желтой лихорадки: риск генерализованной реакции на вакцины со смертельным исходом.
Одновременное применение не рекомендовано
- Живые аттенуированные вакцины (за исключением вакцины для профилактики желтой лихорадки): риск системного, заболевания, возможно, со смертельным исходом (например, инфекции). Данный риск повышен у пациентов с уже сниженным иммунитетом, вызванным основным заболеванием. Применяют инактивированную вакцину, в случаях, когда она существует (полиомиелит).
- Фенитоин: Риск обострения судорог в результате снижения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте, вызванного цитотоксическими веществами.
Одновременное применение, которое необходимо принимать во внимание
- Циклоспорин, такролимус: чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
Отсутствуют доказательства влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана либо наоборот.
В одном исследовании концентрации иринотекана были сходными у пациентов, получавших Иринотекан медак/5-ФУ/ФК в виде монотерапии, а также в комбинации с бевацизумабом. Концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, были проанализированы в подгруппе пациентов (приблизительно 30 человек в группе лечения). Концентрации SN-38 были, в среднем, на 33% выше у пациентов, получающих Иринотекан медак/5-ФУ/ФК в сочетании с бевацизумабом, чем при применении только Иринотекана медак/5-ФУ/ФК. Ввиду высокой межиндивидуальной вариабельности и ограниченной выборки, не ясно, было ли связано наблюдаемое повышение концентраций SN-38 с бевацизумабом. Отмечалось небольшое повышение числа нежелательных явлений диареи и лейкоцитопении. У пациентов, получающих Иринотекан медак/5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом, отмечалось большее число случаев снижения доз иринотекана.
Для пациентов с развитием тяжелой диареи, лейкоцитопении или нейтропении при применении комбинаций бевацизумаба и Иринотекана медак необходимо изменение доз.
На основании результатов исследования, посвященного взаимодействию между лекарственными препаратами, было показано отсутствие значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN‑38. Однако это не предотвращает повышения токсичности ввиду фармакологических свойств.
Особые указания
Применение Иринотекана медак должно быть ограничено отделениями, специализирующимися на применении цитотоксической химиотерапии, и его необходимо проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Принимая во внимание характер и частоту развития нежелательных явлений, Иринотекан медак назначают в следующих случаях, только если ожидаемая польза превышает возможные терапевтические риски:
-у пациентов с факторами риска, особенно, у пациентов с общим состоянием согласно ВОЗ = 2.
- в некоторых редких случаях, когда считается, что пациенты не способны соблюдать рекомендации в отношении лечения нежелательных явлений (необходимость срочного и длительного лечения диареи в сочетании с потреблением большого количества жидкости при развитии поздней диареи). Для таких пациентов рекомендовано строгое наблюдение в условиях стационара.
При применении Иринотекана медак в качестве монотерапии его обычно назначают согласно графику введения препарата один раз в 3 недели. Однако для пациентов с потребностью в более тщательном наблюдении либо для пациентов с особым риском нейтропении можно рассмотреть режим еженедельного применения лекарственного препарата.
Поздняя диарея
Необходимо уведомить пациентов о риске поздней диареи, которая развивается позже, чем через 24 часа после применения Иринотекана медак, а также в любое время перед проведением следующего цикла. При монотерапии среднее время до появления первого случая жидкого стула составило 5 дней после инфузии Иринотекана медак. Пациентам необходимо быстро уведомить врача о ее возникновении и немедленно начать соответствующую терапию.
Пациенты с повышенным риском развития диареи - это те, кто ранее получал лучевую терапию органов брюшной полости/малого таза, а также лица с гиперлейкоцитозом на исходном этапе, и те, у кого общее состояние по шкале ВОЗ ≥ 2, а также женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять собой угрозу для жизни, особенно, если у пациента одновременно отмечается нейтропения.
При первых признаках жидкого стула пациент должен начать потреблять большое количество растворов, содержащих электролиты, а также необходимо немедленно начать соответствующее лечение диареи. Данное лечение диареи назначают в отделении, в котором применяли Иринотекан медак. После выписки из больницы пациенту необходимо получить назначенные лекарственные препараты, чтобы они могли начать лечение диареи немедленно после ее возникновения. Кроме того, им необходимо уведомить своего врача либо отделение, в котором им вводят Иринотекан медак, о возникновении диареи.
Рекомендованное в настоящее время лечение диареи состоит из высоких доз лоперамида (4 мг в первый прием, затем 2 мг каждые 2 часа). Данную терапию необходимо продолжать в течение первых 12 часов после последнего жидкого стула, и не следует ее изменять. Ни в коем случае нельзя принимать лоперамид в таких дозах в течение более 48 часов подряд ввиду риска развития паралитической кишечной непроходимости, а также в течение менее 12 часов.
Если диарея связана с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³), кроме лечения диареи необходимо назначать профилактическое применение антибиотиков широкого спектра действия.
Вдобавок к лечению антибиотиками, в следующих случаях рекомендована госпитализация для лечения диареи:
- диарея, связанная с лихорадкой
- тяжелая диарея (требует внутривенного введения жидкости)
- диарея, сохраняющаяся в течение более 48 часов после начала терапии высокими дозами лоперамида
Не следует принимать лоперамид для профилактики даже у пациентов с поздней диареей в предыдущих циклах.
У пациентов, страдающих тяжелой диареей, в последующих циклах рекомендовано снижение дозы.
Общий анализ крови
Во время терапии Иринотеканом медак рекомендован еженедельный мониторинг показателей общего анализа крови. Пациенты должны знать о риске нейтропении и значении лихорадки. Фебрильную нейтропению (температура > 38 °C и число нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм³) необходимо срочно лечить в стационаре путем внутривенного введения антибиотиков с широким спектром действия.
У пациентов, страдающих тяжелыми явлениями со стороны крови, рекомендовано снижение дозы при последующем применении препарата.
Отмечен повышенный риск развития инфекций и гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Необходимо выполнить общий анализ крови у пациентов с тяжелой диареей.
Нарушение функции печени
На исходном этапе и перед проведением каждого цикла необходимо проводить анализы биохимических показателей функции печени.
У пациентов с концентрацией билирубина в 1,5 - 3 раза выше ВГН необходимо еженедельно проводить общий анализ крови по причине снижения клиренса иринотекана, что приводит к повышению риска гематотоксичности в данной популяции. Что касается пациентов с концентрациями билирубина > 3 ВГН, см. раздел «способ применения и дозы».
Тошнота и рвота
Перед каждым введением Иринотекана медак рекомендовано профилактическое лечение противорвотными средствами. Сообщалось о частых случаях тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, связанной с поздней диареей, должны быть, как можно скорее госпитализированы для последующего лечения.
Острый холинергический синдром
При возникновении острого холинергического синдрома (определен как ранняя диарея и другие различные признаки и симптомы, такие как потливость, спазмы живота, миоз и повышенное слюноотделение) при отсутствии клинических противопоказаний необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг подкожно). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с острым и тяжелым холинергическим синдромом профилактическое применение атропина сульфата рекомендовано с последующим применением Иринотекана медак.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Интерстициальная легочная болезнь, представленная в виде легочных инфильтратов, нечасто отмечается во время терапии Иринотеканом медак. Интерстициальная легочная болезнь может закончиться смертельным исходом. Факторы риска, возможно связанные с развитием интерстициальной легочной болезни, включают применение пневмотоксичных лекарственных препаратов, лучевой терапии и колониестимулирующих факторов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов с факторами риска на наличие симптомов со стороны дыхательной системы до и во время терапии Иринотеканом медак.
Кровоизлияние
Несмотря на то, что Иринотекан медак не является известным веществом кожно-нарывного действия, необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать кровоизлияний и необходимо контролировать место инфузии на наличие признаков воспаления. При возникновении кровоизлияния рекомендовано промыть участок и приложить лед.
Пожилые пациенты
По причине более высокой частоты случаев снижения биологических функций, особенно, функции печени, у пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при выборе доз Иринотекана медак в данной популяции.
Пациенты с хроническим воспалительным заболеванием кишечника и/или кишечной непроходимостью
Пациенты не должны получать лечение Иринотеканом медак до разрешения кишечной непроходимости.
Пациенты с нарушением функции почек
Не было проведение исследований в данной популяции.
Нарушения со стороны сердца
После терапии Иринотеканом медак были отмечены случаи ишемии миокарда, главным образом, у пациентов с фоновым заболеванием сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца или предыдущей цитотоксической химиотерапией.
Следовательно, необходим тщательный контроль пациентов с известными факторами риска, а также следует предпринять действия для минимизации всех изменяемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).
Эффекты иммунодепрессантов / повышенная чувствительность к инфекциям
Применение живых или живых аттенуированных вакцин у пациентов со сниженным иммунитетом в результате применения химиотерапевтических средств, включая Иринотекан медак, может привести к развитию серьезных инфекций или инфекций со смертельным исходом. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих Иринотекан медак. Можно применять убитые или инактивированные вакцины, однако, ответ на такие вакцины может быть снижен.
Другое
Поскольку данный лекарственный препарат содержит сорбитол, его не следует применять у пациентов с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы.
У пациентов с эпизодами обезвоживания, связанными с диареей и/или рвотой, или сепсисом, были отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.
Необходимо применять меры контрацепции в течение, как минимум, 3 месяцев после прекращения терапии.
Одновременное применение Иринотекана медак с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать.
Беременность
Отсутствуют данные о применении Иринотекана медак у беременных женщин.
Было показано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным эффектами у животных. Таким образом, на основании результатов, полученных в исследованиях на животных, и механизме действия иринотекана, не следует применять Иринотекан медак во время беременности, за исключением случаев явной необходимости. В каждом отдельном случае необходимо взвешивать преимущества лечения и потенциальный риск для плода.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 - 3 месяцев после лечения, соответственно.
Период лактации
У кормящих крыс 14C-иринотекан был обнаружен в молоке. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Следовательно, по причине возможности развития нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание на период терапии Иринотеканом медак.
Фертильность
Отсутствуют данные по влиянию иринотекана на фертильность у человека. У животных были документально подтверждены нежелательные эффекты иринотекана в отношении фертильности потомства.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Необходимо предупредить пациентов о возможном головокружении или нарушениях зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после применения Иринотекана медак, и порекомендовать воздержаться от вождения либо работы с механизмами при возникновении данных симптомов.
Передозировка
Симптомы: зарегистрированы случаи передозировки дозами, приблизительно в 2 раза превышающими рекомендованную терапевтическую дозу, которые могут закончиться смертельным исходом. Наиболее значимыми зарегистрированными нежелательными реакциями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.
Лечение: антидот для иринотекана неизвестен. Необходимо обеспечить максимальное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание, вызванное диареей, и вылечить любые инфекционные осложнения.
Форма выпуска и упаковка
По 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг) и 15 мл (300 мг) препарата во флаконе из темного стекла, укупоренный бромбутиловой пробкой с инертным фторполимерным покрытием и обжатый алюминиевым колпачком с защитной крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в коробке из картона.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 0С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Раствор после разведения может храниться при температуре 2оС – 8оС не более 24 часов.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ, Германия