Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 30мг/5мл и 100мг/17мл
Состав
1 мл концентрата содержит
активное вещество - паклитаксел 6,281 мг,
вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторовое масло, этанол безводный.
1 - Эквивалентно 6 мг паклитаксела в пересчете на безводное вещество и с учетом 1 % избытка
Описание
Прозрачный вязкий раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета, свободный от механических включений.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Паклитаксел.
Код АТХ L01CD01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При внутривенном (в/в) введении в течение 3 часов в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация (Сmах) составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 часов - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно.
Сmах и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24 часовом - на 87% и 26%, соответственно.
Связь с белками плазмы крови - 88-98%. Средний объем распределения - 198-688 л/м2. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 и CYP3CA4. Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.
Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения.
Фармакодинамика
Интаксел является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из тисового дерева Taxus Baccata.
Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.
Показания к применению
- рак яичников
- рак молочной железы
- немелкоклеточный рак легких
- саркома Капоши у больных СПИДом
Способ применения и дозы
Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2 гистаминовых рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Интаксел, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата.
Интаксел вводится внутривенно в виде 3-х часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м2 с интервалом между курсами 3 недели.
Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы). Рекомендуемая доза препарата Интаксел для лечения Саркомы Капоши у больных со СПИДом составляет 100 мг/ м2 в виде 3-х часовой инфузии каждые 2 недели.
При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Введение препарата Интаксел не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1,5х109/л крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100х109/л крови. Больным, у которых после введения Интаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мм3 крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Интаксела следует снизить на 20 % .
Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
При приготовлении, хранении и введении препарата Интаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.
Меры предосторожности! При работе с паклитакселом используют перчатки и защитные очки.
Побочные действия
Очень часто (> 1/10)
- инфекции (в основном инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей) вплоть до летального исхода
- нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения
- легкие реакции гиперчувствительности (в основном приливы и сыпь)
- периферическая нейропатия
- гипотензия
- тошнота, рвота, диарея, мукозиты
- алопеция
- артралгия, миалгия
Часто (> 1/100, < 1/10)
- брадикардия
- преходящие умеренно выраженные изменения ногтей и кожи
- реакции в месте введения (отек, боль, эритема, уплотнение, экстравазация может повлечь развитие воспаления подкожной клетчатки, фиброза и некроза кожи)
- выраженное повышение АСТ, щелочной фосфатазы
Не часто (> 1/1,000, < 1/100)
- септический шок
- выраженные реакции гиперчувствительности, требующие лечения (гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, в груди, тахикардия, абдоминальные боли, боли в конечностях, потоотделение и гипертензия)
- кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с
экстрасистолией, атриовентрикулярная блокада, синкопальные состояния, инфаркт миокарда
- гипертензия, тромбоз, тромбофлебит
- непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит
- выраженное повышение уровня билирубина в крови
Редко (>1/10000, <1/1000)
- пневмония, перитонит, сепсис
- фебрильная нейтропения
- анафилактические реакции
- моторная нейропатия (переходящая в незначительную дистальную слабость)
- сердечная недостаточность
- диспноэ, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, легочная эмболия, дыхательная недостаточность
- зуд, сыпь, эритема
- астения, лихорадка, дегидратация, отек, недомогание
- повышение креатинина крови
Очень редко (< 1/10,000)
- острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром
- анафилактический шок
- анорексия
- спутанность сознания
-автономная нейропатия (переходящая в паралитическую кишечную непроходимость и ортостатическую гипотензию), большие судорожные припадки, конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия
-поражение зрительного нерва и/или зрительные расстройства (мерцающая скотома), в особенности у пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендуемые
- ототоксичность, потеря слуха, шум в ушах, головокружение
- фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия
- шок
- кашель
- мезентеральный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит
- некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом
- синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная
эритема, эксфолиативный дерматит, везикулярная сыпь, онихолизис (пациентам во время терапии рекомендуется наносить солнцезащитные средства на руки и стопы)
Противопоказания
- повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое
масло
- сопутствующие тяжелые инфекционные заболевания при саркоме Капоши
- детский и подростковый возраст до 18 лет
- беременность и период лактации
- исходное содержание нейтрофилов менее 1,5х109 /л
- исходное (иди зарегистрированное в процессе лечения) содержание
нейтрофилов менее 1,0х109 /л у пациентов с саркомой Капоши у больных
СПИДом
- острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная
оспа, герпес)
- тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии
- печеночная недостаточность
С осторожностью: тромбоцитопения (менее 100000/мкл), печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.
Лекарственные взаимодействия
Цисплатин
При проведении первичной линии химиотерапии рака яичников, паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В этом случае профиль безопасности паклитаксела соответствует данным, полученным в отношении единичного вещества. Если вводить паклитаксел после цисплатина, то это приведет к увеличению миелосупрессии и снижению клиренса паклитаксела примерно на 20%.
У пациентов, принимающих паклитаксел и цисплатин, может увеличиться риск развития почечной недостаточности по сравнению с отдельным применением цисплатина для лечения гинекологических опухолей.
Доксорубицин
Поскольку может понизиться выведение из организма доксорубицина и его активных метаболитов при последовательном введении паклитаксела и доксорубицина, паклитаксел вводится внутривенно в виде 24-х часовой инфузии после доксорубицина в начале лечения метастатического рака молочной железы.
Субстраты для изофермента цитохрома P450
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP 2C8 и 3А4 цитохрома P450 (CYP450). Клинические исследования показали, что основным путем метаболической трансформации препарата у человека является CYP 2C8-опосредствованное преобразование паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, за исключением CYP 2C8, не ожидается. Одновременный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP 3A4, не замедляет выведения паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Тем не менее, поскольку данных относительно взаимодействия паклитаксела с другими субстратами, индукторами и ингибиторами CYP 3A4 недостаточно, при одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать осторожность.
Таким образом, следует проявлять осторожность при введении паклитаксела одновременно с лекарственными препаратами, обладающими известным ингибирующим действием на CYP 2C8 и CYP 3A4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или вызывающими индукцию CYP 2C8 или CYP 3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренц, невирапин).
Циметидин
Предварительное применение циметидина не влияет на клиренс паклитаксела.
Ингибиторы протеазы
У пациентов с саркомой Капоши (СК), которые принимали несколько сопутствующих препаратов, отмечено, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже в присутствии нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Существует недостаточно информации относительно взаимодействия паклитаксела с другими ингибиторами протеазы. Следовательно, следует с осторожностью назначать паклитаксел пациентам, принимающим ингибиторы протеазы в качестве сопутствующей терапии.
Особые указания
Применение препарата Интаксел должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Интаксел является цитотоксическим препаратом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками, и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки. При попадании на кожу, ее необходимо тщательно промыть водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть большим количеством воды.
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Интаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.
Полиоксил касторового масла, входящий в состав лекарственного препарата Интаксел, может вызывать экстракцию ди-(2-гексил)фталата (ДЭГП) из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении лекарственного средства Интаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.
Ввиду вероятности экстравазации рекомендуется внимательный осмотр места введения на предмет появления инфильтрата во время введения препарата. При внутривенном назначении возможно развитие локального отека, боли, эритемы и уплотнения. Иногда экстравазация может привести к воспалению подкожной клетчатки. Описывались случаи шелушения кожи, иногда связанного с экстравазацией. Может иметь место депигментация кожных покровов. Кожные реакции в местах предыдущих экстравазаций, развивающиеся после введения паклитаксела в других местах, описывались редко. Специфического лечения экстравазаций не существует.
Иногда реакции в месте введения начинались уже во время пролонгированного введения, а также развивались спустя 7-10 дней.
Тяжелые реакции гиперчувствительности, протекающие в форме диспноэ, гипотензии, ангионевротического отека и генерализованной крапивницы, наблюдаются редко (менее 1% пациентов, прошедших адекватную премедикацию). При первых признаках реакций гиперчувствительности инфузия Интаксел должна быть немедленно прекращена. Должно быть начато симптоматическое лечение, при этом препарат Интаксел более пациенту назначать не следует.
Миелосупрессия (в первую очередь нейтропения) является дозо-ограничивающей токсичностью. Анализ крови должен тщательно контролироваться во время лечения Интакселом. Пациенты не должны получать Интаксел, пока не будет восстановлен уровень нейтрофилов≥1,5 х 109/л (≥ 1х109/л для СК пациентов) и тромбоцитов ≥100х109/л (≥75х109/л для СК пациентов). Выраженность и частота развития анемии имеет связь с исходными показателями гемоглобина.
Выраженные нарушения сердечной проводимости после лечения Интакселом в монорежиме отмечаются редко. Если у пациентов во время лечения развиваются явные нарушения сердечной проводимости, то необходимо начать соответствующее лечение, и при последующем введении препарата Интаксел необходим постоянный контроль сердечной деятельности.
Понижение или повышение артериального давления, брадикардия могут наблюдаться во время введения препарата Интаксел; обычно они проходят бессимптомно и не требуют какого-либо лечения. Рекомендуется частый
контроль показателей жизненно важных функций, особенно, во время первого часа инфузии Интаксел. Выраженные сердечно-сосудистые осложнения наблюдаются чаще у больных с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных с раком молочной железы или яичников. Единичный случай сердечной недостаточности, связанный с паклитакселом был установлен в клинических исследованиях при лечении саркомы Капоши (СК) у больных СПИДом.
Когда Интаксел применяется в комбинации с доксорубицином или трастузумабом в первой линии химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходим особый контроль сердечной деятельности.
Пациенты, которым планируется лечение препаратом Интаксел в данной комбинации, должны проходить предварительное обследование сердечной деятельности, включая анамнез, клинический осмотр, ЭКГ, эхокардиографию, и/или сканирование миокарда. Сердечная деятельность должна контролироваться в течение всего периода лечения (например, каждые 3 месяца). Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развиваются сердечные дисфункции, и лечащий врач должен тщательно оценить кумулятивную дозу антрациклинов (мг/м2) при принятии решения относительно частоты исследований вентрикулярной функции сердца. Если обследование выявляет ухудшение сердечной деятельности, даже если оно не проявляется клинически, лечащий врач должен тщательно оценить соотношение пользы и риска от дальнейшего продолжения лечения в связи с риском нарушения сердечной деятельности, в том числе и необратимой.
Если лечение продолжается, контроль сердечной деятельности должен проводиться чаще, например, каждые 1-2 цикла терапии.
Хотя, периферическая нейропатия отмечается часто, выраженные симптомы развиваются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы Интаксела на 20% (на 25% для СК пациентов) в течение всех последующих циклов. Выраженная нейротоксичность развивается чаще у больных с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получивших в качестве первой линии химиотерапии препарат Интаксел в виде 3-х часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у больных, получивших только Интаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. В целом, симптомы нейротоксичности, преимущественно периферической нейропатии, отмечаются чаще и бывают выражены сильнее после 3-х часовых инфузий Интаксел 175 мг/м2 (85% пациентов, 15% - с тяжелой патологией) в сравнении с введением препарата Интаксел 135 мг/м2 в течение 24 часов (25% и 3% соответственно), когда Интаксел комбинировался с цисплатином. Периферическая нейропатия может возникнуть в течение первого курса и прогрессировать при дальнейших введениях. Периферическая нейропатия требует прерывания терапии Интакселом в редких случаях. Обычно состояние улучшается и симптомы исчезают в пределах нескольких месяцев после отмены. Отмечавшаяся ранее нейропатия вследствие терапии Интакселом не является противопоказанием к назначению препарата.
Пациенты с печеночной недостаточностью могут иметь повышенный риск развития токсичности, в частности, миелотоксичности III- IVстепени. Нет данных, что токсичность паклитаксела нарастает при назначении его в виде 3- х часовых инфузий пациентам с легкими нарушениями функции печени.
При назначении препарата в виде более длительных инфузий миелосупрессия может наблюдаться у пациентов с умеренно-выраженной и выраженной печеночной недостаточностью. Пациенты должны тщательно контролироваться на развитие глубокой миелосупрессии. Пациенты с выраженной печеночной недостаточностью не должны получать лечение Интакселом.
Необходимо соблюдать осторожность для предотвращения внутриартериального попадания препарата Интаксел из-за тяжелых тканевых реакций.
Псевдомембранозный колит наблюдается редко. Псевдомембранозный колит отмечался даже у тех пациентов, которым не проводилась одновременная антибиотикотерапия. Эта реакция должна быть учтена при проведении дифференциального диагноза в случае выраженной и персистирующей диареи, возникшей во время или сразу же после проведенного лечения Интакселом.
Интаксел в комбинации с облучением легких независимо от последовательности воздействия способствует развитию интерстициального пневмонита.
У пациентов с саркомой Капоши (СК) выраженные мукозиты наблюдаются редко.
Если мукозит все же развился, доза Интаксела должна быть снижена на 25%.
Данное лекарственное средство содержит полиоксил касторового масла, которое может вызывать выраженные аллергические реакции.
Пациенты во время лечения Интакселом должны наносить на руки и ноги защитные средства от солнечных лучей.
Отсутствуют соответствующие данные относительно использования Интаксела беременными женщинами. Как и все цитостатики, паклитаксел может оказывать вредное влияние на плод и поэтому противопоказан при беременности, а женщинам следует избегать зачатия в период лечения Интакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.
Пациенты детородного возраста мужского и женского пола, и/или их партнеры должны использовать контрацепцию, по крайней мере, в течение 6 месяцев после лечения Интакселом. Мужчины должны проконсультироваться относительно криоконсервации спермы до начала лечения Интакселом, так как возможно наступление бесплодия.
Неизвестно, выводится ли паклитаксел с грудным молоком, поэтому во время лечения Интакселом кормление грудью следует прекратить.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами
Препарат содержит этанол безводный, вследствие чего, в период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия.
Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу неизвестен.
Форма выпуска и упаковка
По 5 и 17 мл препарата помещают в стеклянные бесцветные флаконы типа I, объемом 5 и 20 мл, укупоренные фтористыми резиновыми пробками и закатанные алюминиевыми колпачками.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре от 15 °С до 25 °C. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Fresenius Kabi Oncology Limited, Индия
19, Индастриал Эреа, Бадди, район Солан, (Х.П.)-173 205