Состав
Один флакон содержит
активное вещество – алтеплаза (человеческий тканевой активатор плазминогена) 50 мг,
вспомогательные вещества: L-аргинин, кислота фосфорная, полисорбат 80.
Описание
Белая или бледно-желтая масса, почти без запаха.
Фармакотерапевтическая группа
Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ферментные препараты. Алтеплаза.
Код АТХ B01AD02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Алтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин.). Значимый период полувыведения из плазмы крови (T1/2α) составляет 4-5 минут. Это означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10% от исходного количества препарата. Показано, что для оставшегося количества препарата T1/2β составляет около 40 минут.
Фармакодинамика
Механизм действия
Активный компонент АКТИЛИЗЕ® – алтеплаза – является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. При связывании с фибрином она активируется, индуцируя преобразование плазминогена в плазмин, что ведет к растворению тромба.
Фармакодинамические эффекты
Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению уровня циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 часа), который к 24 часам, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа-2-антиплазмина через 4 часа уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных уровней, и через 24 часа вновь повышаются более чем до 80%. Выраженное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена наблюдалось только у небольшого числа больных.
Клиническая эффективность и безопасность
Применение АКТИЛИЗЕ® (100 мг в течение 90 минут) совместно с внутривенным введением гепарина у пациентов с острым инфарктом миокарда привело к снижению смертности через 30 дней по сравнению с применением стрептокиназы (1,5 млн. ед. в течение 60 минут) совместно с подкожным или внутривенным введением гепарина. Показано, что через 60 и 90 минут после тромболизиса у пациентов, получавших АКТИЛИЗЕ® , выявлялась более высокая частота восстановления проходимости сосудов в зоне инфаркта, чем в случае применения стрептокиназы. Через 180 минут после начала терапии и позже, различий в частоте открытия просвета сосудов отмечено не было.
30 дневная смертность у пациентов, получающих АКТИЛИЗЕ®, снижается по сравнению с пациентами, не получающими тромболитическую терапию.
При применении АКТИЛИЗЕ® снижается высвобождение фермента альфа-гидроксибутират-дегидрогеназы. У пациентов, получающих АКТИЛИЗЕ®, по сравнению с пациентами, не получающими тромболитическую терапию, отмечается менее значительное повреждение общей функции левого желудочка сердца и меньшая выраженность регионарных нарушений подвижности стенок левого желудочка.
Пациенты с острым инфарктом миокарда
Есть данные, что применение АКТИЛИЗЕ® (100 мг в течение 3 часов) у пациентов с инфарктом миокарда (в случае начала терапии в течение 6-12 часов после появления симптомов), приводило к уменьшению смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо. Лечебный эффект у пациентов с четкими признаками инфаркта миокарда может отмечаться и в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 24 часов после появления симптомов.
Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии
У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии, сопровождающейся неустойчивой гемодинамикой, применение АКТИЛИЗЕ® ведет к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в легочной артерии. Данные о смертности отсутствуют.
Пациенты с острым ишемическим инсультом
У пациентов отмечен благоприятный исход при лечении с применением алтеплазы (инвалидизация отсутствовала или была минимальной). В случае начала терапии в более поздние сроки эффективность препарата снижается.
Есть данные, что более длительное время от начала инсульта до начала лечения ассоциировано с риском увеличения смертности и симптоматического внутричерепного кровоизлияния. Применение АКТИЛИЗЕ® продемонстрировало положительный клинический эффект в течение 3-4,5 часов, хотя объединенные данные демонстрируют, что клинический эффект становится неблагоприятным при применении алтеплазы после 4,5 часов.
Частота симптоматического внутричерепного кровоизлияния оказалась выше в период времени 3-4.5 часа по сравнению с периодом до 3 часов.
Алтеплаза менее эффективна у пациентов, лечение которых начинается спустя 3 часа (через 3-6 часов) после начала симптомов, по сравнению с терапией, предпринимаемой в первые 3 часа после развития клинических проявлений, при этом риск осложнений в первом случае более высокий, что приводит к неблагоприятному соотношению польза/риск.
Пациенты пожилого возраста (>80 лет)
Вероятность благоприятного исхода инсульта повышалась и была связана с более выраженным эффектом в случае более раннего начала лечения во всех возрастных группах и не зависела от возраста.
Результат лечения алтеплазой был сходным у пациентов в возрасте 80 лет и младше и у пациентов в возрасте старше 80 лет.
Дети
У 25 пациентов с инсультом в пределах возрастной группы от 16 до 17 лет средняя доза алтеплазы составляла 0,9 мг/кг. У 23 из 25 пациентов лечение было начато в течение 4,5 ч после появления симптомов инсульта. Масса тела варьировала от 56 до 90 кг. У большинства пациентов отмечались симптомы средне-тяжелого или тяжелого инсульта со средней оценкой равной 9,0 согласно Шкале инсульта национального института здоровья. У 19/21 (более 90%) пациентов был выявлен благоприятный исход на 90 день в соответствии с оценкой mRS. У остальных 2 пациентов был зарегистрирован или исход в виде средне-тяжелой нетрудоспособности (mRS=4; n=1), или в виде смерти (mRS=6) в течение 7 дней (n=1).
У четырех пациентов на 90 день оценка mRS не была сообщена. Ни у одного из пациентов в возрастной категории 16-17 лет не развилось симптоматическое внутричерепное кровоизлияние (сВЧК, ВЧК кровотечение типа PH2). В 5 случаях после лечения алтеплазой развился отек головного мозга. У 4/5 пациентов с отеком головного мозга на 90 день была зарегистрирована оценка mRS от 0 до 2 или было показано общее улучшение на 7 день после лечения. У одного пациента отмечалась оценка mRS=4 (средне-тяжелая нетрудоспособность), зарегистрированная на 90 день. Ни один из случаев не закончился летальным исходом.
Показания к применению
- Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда:
90-минутный (ускоренный) режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов;
3-часовой режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов; применение препарата АКТИЛИЗЕ® приводит к сокращению числа летальных исходов в течение 30 дней у пациентов с острым инфарктом миокарда.
- Тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких. Доказательств положительного влияния на смертность и развитие отсроченных осложнений при лечении легочной эмболии нет.
- Тромболитическая терапия острого ишемического инсульта. Показана только в том случае, если начинается в течение первых 4,5 часов после развития симптомов инсульта и если исключено внутричерепное кровоизлияние (геморрагический инсульт) с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографии (КТ) головного мозга. Эффект от проводимой терапии зависит от времени: более раннее начало лечения повышает вероятность благоприятного исхода.
Способ применения и дозы
АКТИЛИЗЕ® следует применять как можно быстрее после начала симптомов.
Инструкции по использованию/обращению
Сухое вещество, содержащееся во флаконе АКТИЛИЗЕ® для инъекций (50 мг), растворяется в стерильных условиях водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).
|
Флакон АКТИЛИЗЕ® |
50 мг |
| Объем воды для инъекций, добавляемый к сухому веществу | 50 мл |
| Конечная концентрация: | 1 мг алтеплазы/мл |
Препарат АКТИЛИЗЕ® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для внутривенного введения.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтоватого цвета без видимых включений.
Приготовленный раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Инструкция по растворению препарата АКТИЛИЗЕ®
1. Разводить препарат следует непосредственно перед введением.
2. Снимите защитные колпачки с двух флаконов, содержащих воду для инъекций и сухое вещество АКТИЛИЗЕ®, поддев их вверх большим пальцем.
3. Обработайте резиновую пробку каждого флакона спиртовой салфеткой.
4. Извлеките канюлю для переноса * из пакета. Канюлю для переноса не следует дезинфицировать или стерилизовать — она стерильна. Снимите один колпачок.
5. Поставьте флакон с водой для инъекций на устойчивую поверхность. Поместив канюлю для переноса прямо над резиновой пробкой, аккуратно, но сильно проткните пробку по центру с помощью канюли, удерживая ее вертикально и не прокручивая.
6. Крепко держите флакон с водой для инъекций и канюлю для переноса одной рукой за два боковых ушка. Снимите оставшийся колпачок с верха канюли для переноса.
7. Крепко держите флакон
с водой для инъекций и канюлю для переноса одной рукой за два боковых ушка. Держите
флакон с сухим веществом АКТИЛИЗЕ®
над
канюлей для переноса и установите кончик канюли прямо в центр пробки.
Наденьте флакон с сухим
веществом прямо на канюлю для переноса и аккуратно, но сильно проткните
резиновую пробку, удерживая флакон вертикально и не прокручивая.
8. Переверните флаконы и дайте воде полностью стечь во флакон с сухим веществом.
9. Уберите пустой флакон из-под воды вместе с канюлей для переноса. Их можно утилизировать.
10. Возьмите флакон с приготовленным препаратом АКТИЛИЗЕ® и осторожно покрутите его,
чтобы растворить остатки порошка. При этом флакон не следует трясти, поскольку
это приведет к образованию пены.
При наличии пузырьков дайте раствору спокойно
отстояться в течение нескольких минут, чтобы они исчезли.
11. Раствор содержит 1 мг/мл препарата АКТИЛИЗЕ®. Он должен быть прозрачным, с цветом от бесцветного до бледно-желтого и не должен содержать каких-либо частиц.
12. Наберите нужное количество раствора с помощью шприца с иглой. Не используйте для этого место прокола от канюли для переноса, чтобы избежать протекания.
13. Раствор следует использовать немедленно. Неиспользованный раствор следует утилизировать.
(*если канюля для переноса входит в набор. Для растворения также можно использовать шприц с иглой).
1. Острый инфаркт миокардаa) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с острым инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после начала симптомов:
У пациентов с массой тела ≥65 кг:
| Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы | |
| 1 мг/мл | |
| 15 мг внутривенно (в/в) струйно, с немедленным последующим введением | 15 мл |
| 50 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение первых 30 минут, с немедленным последующим введением | 50 мл |
| 35 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 60 минут до достижения максимальной суммарной дозы 100 мг | 35 мл |
У пациентов с массой тела ≤ 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела, согласно таблице:
| Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы | |
| 1 мг/мл | |
| 15 мг внутривенно (в/в) струйно, с немедленным последующим введением | 15 мл |
| 0,75 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение первых 30 минут внутривенно (в/в), с немедленным последующим введением | 0,75 мл/кг массы тела |
| 0,5 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 60 минут | 0,5 мл/кг массы тела |
У пациентов с массой тела ≥65 кг:
| Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы | |
| 1 мг/мл | |
| 10 мг внутривенно струйно, с немедленным последующим введением | 10 мл |
| 50 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение первого часа, с немедленным последующим введением | 50 мл |
| 40 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 2 часов до достижения максимальной суммарной дозы 100 мг | 40 мл |
У пациентов с массой тела ≤65 кг:
| Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы | |
| 1 мг/мл | |
| 10 мг внутривенно струйно, с немедленным последующим введением | 10 мл |
| в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 3 ч до достижения максимальной суммарной дозы 1,5 мг/кг массы тела | 1,5 мл/кг массы тела |
Вспомогательная терапия: Рекомендуется назначение вспомогательной антитромботической терапии в соответствии с последними международными рекомендациями (стандартами) по ведению больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
- Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии
У пациентов с массой тела ≥65 кг:
Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:
| Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы | |
| 1 мг/мл | |
| 10 мг в/в струйно в течение 1 - 2 минут, с немедленным последующим введением | 10 мл |
| 90 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 2 ч до достижения максимальной суммарной дозы 100 мг | 90 мл |
У пациентов с массой тела ≤ 65 кг:
| Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы | |
| 1 мг/мл | |
| 10 мг внутривенно струйно в течение 1-2 минут, с немедленным последующим введением | 10 мл |
| в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 2 ч до достижения максимальной суммарной дозы 1,5 мг/кг массы тела | 1,5 мл/кг массы тела |
- Острый ишемический инсульт
Лечение должно проводиться только под контролем врача, специально обученного и имеющего опыт в лечении нейроваскулярных заболеваний.
Терапия должна быть начата как можно быстрее – в течение 4,5 часов после появления симптомов. По истечении 4,5 часов после появления симптомов инсульта существует отрицательное соотношение риска и пользы, связанное с приемом АКТИЛИЗЕ®, поэтому его не следует вводить.
Рекомендуемая суммарная доза алтеплазы составляет 0,9 мг/кг массы тела (максимально 90 мг) вводится начиная с в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы, после чего сразу же вводится оставшаяся часть суммарной дозы, вводимая внутривенно в течение 60 минут.
| Таблица дозирования для острого ишемического инсульта | |||
| При использовании рекомендуемой стандартной концентрации 1 мг/мл вводимый объем (мл) равен рекомендуемой дозировке (мг) | |||
| Вес(кг) | Суммарная доза(мг) | В/в струйная доза(мг) | Внутривенная доза* (мг) |
| 40 | 36.0 | 3.6 | 32.4 |
| 42 | 37.8 | 3.8 | 34.0 |
| 44 | 39.6 | 4.0 | 35.6 |
| 46 | 41.4 | 4.1 | 37.3 |
| 48 | 43.2 | 4.3 | 38.9 |
| 50 | 45.0 | 4.5 | 40.5 |
| 52 | 46.8 | 4.7 | 42.1 |
| 54 | 48.6 | 4.9 | 43.7 |
| 56 | 50.4 | 5.0 | 45.4 |
| 58 | 52.2 | 5.2 | 47.0 |
| 60 | 54.0 | 5.4 | 48.6 |
| 62 | 55.8 | 5.6 | 50.2 |
| 64 | 57.6 | 5.8 | 51.8 |
| 66 | 59.4 | 5.9 | 53.5 |
| 68 | 61.2 | 6.1 | 55.1 |
| 70 | 63.0 | 6.3 | 56.7 |
| 72 | 64.8 | 6.5 | 58.3 |
| 74 | 66.6 | 6.7 | 59.9 |
| 76 | 68.4 | 6.8 | 61.6 |
| 78 | 70.2 | 7.0 | 63.2 |
| 80 | 72.0 | 7.2 | 64.8 |
| 82 | 73.8 | 7.4 | 66.4 |
| 84 | 75.6 | 7.6 | 68.0 |
| 86 | 77.4 | 7.7 | 69.7 |
| 88 | 79.2 | 7.9 | 71.3 |
| 90 | 81.0 | 8.1 | 72.9 |
| 92 | 82.8 | 8.3 | 74.5 |
| 94 | 84.6 | 8.5 | 76.1 |
| 96 | 86.4 | 8.6 | 77.8 |
| 98 | 88.2 | 8.8 | 79.4 |
| 100+ | 90.0 | 9.0 | 81.0 |
Пациенты детского возраста
Имеется ограниченный опыт применения препарата АКТИЛИЗЕ® у детей и подростков. Препарат АКТИЛИЗЕ® противопоказан при лечении острого ишемического инсульта у детей и подростков в возрасте младше 16 лет. Доза для подростков в возрасте 16-17 лет аналогична дозе для взрослых (для ознакомления с рекомендациями по методам предшествующих визуализационных исследований, которые можно использовать).
Побочные действия
Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением АКТИЛИЗЕ®, является кровотечение, приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмиях (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата АКТИЛИЗЕ® в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте или при инфаркте миокарда.
Кровотечение
Очень часто: основными нежелательными явлениями при остром ишемическом инсульте были внутричерепные кровоизлияния (ВЧК), все кровоизлияния, включая те, которые указаны в этом списке, например, ВЧК и не ВЧК
Часто: внутричерепные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение, при лечении острого инфаркта миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии; фарингеальные кровотечения; желудочно-кишечные кровотечения, такие как: желудочные кровотечения, кровотечение из язв желудка, ректальные кровотечения, рвота с примесью крови, мелена (дегтеобразный стул), кровоточивость полости рта, кровотечение из десен; экхимозы; урогенитальные кровотечения, такие как: гематурия, кровотечения из мочеполового тракта.
кровотечения из места инъекции (кровотечения из места пункции, гематома в месте катетеризации, кровотечения из места катетеризации)
Нечасто: легочные кровотечения, такие как: кровохарканье, гемоторакс, кровоизлияния дыхательных путей; носовые кровотечения; геморрагии в орган слуха
Редко: геморрагии в глазное яблоко; перикардиальное кровоизлияние, например, забрюшинное кровотечение (гематома)
Неизвестно***: кровотечения из паренхиматозных органов, такие как печеночные кровоизлияния
Нарушения со стороны иммунной системы*Редко: реакции гиперчувствительности (например, сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок)*
Очень редко: серьезные анафилаксии
Нарушения со стороны нервной системы
Очень редко: состояния, связанные с нарушением нервной системы (приступ эпилепсии, судорога, афазия, нарушение речи, делирий, острый мозговой синдром, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, психоз), часто в сочетании с сопутствующим ишемическим или геморрагическим цереброваскулярным нарушением
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы**
Очень часто: рецидивирующая ишемия / стенокардия, гипотензия, сердечная недостаточность / отёк легких
Часто: кардиогенный шок, остановка сердечной деятельности, повторный инфаркт
Нечасто: реперфузионные аритмии, такие как: аритмии, экстрасистолии, атриовентрикулярная блокада (от I степени до полной АВ блокады), фибрилляция предсердий, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, электромеханическая диссоциация [EMD]; митральная недостаточность, тромбоэмболия лёгочной артерии, другие системные эмболии/ церебральная эмболия, дефект межжелудочковой перегородки
Редко: эмболия (тромботическая эмболия) которая может привести к поражению соответствующих органов
Желудочно-кишечные нарушения
Редко: тошнота
Неизвестно***: рвота
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: снижение артериального давления
Неизвестно***: повышение температуры тела
Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением лекарственного средства
Неизвестно***: жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), которая может привести к поражению соответствующих органов
Хирургические и медицинские процедуры
Неизвестно***: необходимость в переливании крови
*Расстройства иммунной системы
В редких случаях наблюдалось временное образование антител к АКТИЛИЗЕ® с низкими титрами, однако клиническое значение этого результата невозможно установить.
**Сердечные расстройства
Как и при применении других тромболитиков, явления, описанные выше в соответствующем разделе, регистрировались как осложнения инфаркта миокарда и/или введения тромболитиков. Эти сердечные явления могут представлять угрозу для жизни и привести к смертельному исходу.
*** Расчет частоты
Эта побочная реакция наблюдалась в пострегистрационный период. С 95% вероятностью, категория частоты не больше, чем "редко", но может быть и ниже. Оценка точной частоты не представляется возможной, поскольку неблагоприятная реакция на лекарственный препарат произошла не в течение клинических исследований.
Случаи летальных исходов и инвалидизации наблюдались у пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие серьезные кровотечения.
Противопоказания
АКТИЛИЗЕ® противопоказан при известной гиперчувствительности к активному компоненту – алтеплазе, гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах) или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии, острого ишемического инсульта существуют следующие противопоказания: АКТИЛИЗЕ® противопоказан в случаях, когда имеется повышенный риск развития кровотечений:
- значительное нарушение свертываемости крови в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев
- геморрагический диатез в анамнезе
- одновременная терапия эффективными пероральными антикоагулянтами, например, варфарином натрия (МНО >1.3)
- серьезное или опасное кровотечение в настоящее время или недавно перенесенное
- внутричерепное кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе;
- подозрение на субарахноидальное кровотечение или состояние после субарахноидального кровотечения в связи с аневризмой
- заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе, новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге)
- травматичная сердечно-легочная реанимация, роды в течение 10 предшествующих дней; недавно произведенная пункция несжимаемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены)
- тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия
- бактериальный эндокардит, перикардит
- острый панкреатит
- подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев, варикозное расширение вен пищевода, аневризмы артерий, дефекты развития артерий/вен
- новообразование с повышенным риском развития кровотечения
- тяжелые заболевания печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;
- обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение последних 3 месяцев
В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии, помимо вышеперечисленных, существует следующие противопоказания:
- геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе
- ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев, за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4,5 часов.
В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания:
- начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4,5 часа до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов;
- быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте, или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;
- тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS >25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации;
- судороги при наступлении инсульта;
- признаки внутричерепного кровоизлияния (ВЧК), подтвержденные КТ-сканированием;
- симптомы субарахноидального кровоизлияния, даже если данные КТ-сканирования на уровне нормы;
- применение гепарина в течение 48 часов до начала инсульта, если в данный момент времени повышено активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
- пациенты с инсультом в анамнезе и сопутствующим сахарным диабетом;
- сведения о перенесенном инсульте в течение 3 предыдущих месяцев;
- число тромбоцитов менее 100 000/мм3;
- систолическое артериальное давление выше 185 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление выше 110 мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии (внутривенное введение препаратов) для снижения артериального давления до этих границ;
- уровень глюкозы в крови <50 мг/дл или > 400 мг/дл (< 2.8 мМ или > 22.2 мМ).
Применение у детей и подростков
Препарат АКТИЛИЗЕ® не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков младше 16 лет (для применения у подростков в возрасте 16 лет и старше см. раздел «Особые указания»).
Лекарственные взаимодействия
Специальных исследований взаимодействия АКТИЛИЗЕ® с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.
Препараты, влияющие на свертывание крови/функцию тромбоцитов
В случае применения производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или препаратов, влияющих на свертывание крови (до, во время или в течение первых 24 часов после начала терапии препаратом АКТИЛИЗЕ®), увеличивается риск кровотечения.
Ингибиторы АПФ
Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает риск кровотечения.
Особые указания
Отслеживаемость
С целью улучшения контроля за применением биологических лекарственных препаратов, в медицинской карте пациента должно быть задокументировано торговое наименование и номер серии применяемого препарата.
При назначении препарата АКТИЛИЗЕ® следует тщательно изучить область применения. Требуется тщательное наблюдение при тромболитическом и фибринолитическом лечении.
Лечение АКТИЛИЗЕ® должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании АКТИЛИЗЕ®, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.
Гиперчувствительность
Иммунно-опосредованные реакции гиперчувствительности, связанные с введением АКТИЛИЗЕ®, могут быть вызваны активным веществом алтеплазой, гентамицином (следовые количества, оставшиеся после производственного процесса), любым из вспомогательных веществ или пробкой стеклянного флакона с порошком препарата АКТИЛИЗЕ®, который содержит натуральный каучук (производное латекса). После проведенного лечения выработки антител на молекулы рекомбинантного активатора плазминогена человека не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения АКТИЛИЗЕ® не имеется.
Также существует риск развития реакций гиперчувствительности через неиммунологический механизм.
Ангионевротический отек представляет собой наиболее часто регистрируемую при применении препарата АКТИЛИЗЕ® реакцию гиперчувствительности. Данный риск может повышаться при применении по показанию «острый ишемический инсульт» и/или при сопутствующем лечении ингибиторами АПФ. Пациенты, ранее получавшие лечение по любому зарегистрированному показанию, должны находиться под наблюдением на предмет ангионевротического отека в течение 24 часов включительно после инфузии.
При возникновении тяжелой реакции гиперчувствительности (например, ангионевротического отека) следует прекратить инфузию и незамедлительно начать соответствующее лечение. К нему может относиться интубация.
Кровотечение
Наиболее частым осложнением терапии препаратом АКТИЛИЗЕ® является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку препарат АКТИЛИЗЕ® растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения препаратом АКТИЛИЗЕ®.
В случае возникновения тяжелого кровотечения, в особенности церебрального, фибринолитическая терапия, должна быть немедленно прекращена и сопутствующее введение гепарина должно быть немедленно прекращено. В целом, в виду короткого периода полувыведения и минимального воздействия на системные факторы свертывания нет необходимости в заместительной коагуляционной терапии. У большинства пациентов с кровотечениями проводятся прерывание тромболитической и антикоагулянтной терапии, восполнение объема циркулирующей крови и проведение мероприятий по остановке кровотечений. В том случае, если в течение 4 часов до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина. В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, может быть показано применение препаратов крови.
Транфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств.
Риск внутричерепного кровоизлияния может повышаться у пожилых пациентов. Необходима тщательная оценка соотношения польза-риск у пациентов пожилого возраста.
Как и при использовании других тромболитиков, при назначении АКТИЛИЗЕ® следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения в следующих случаях:
- Недавно выполненная внутримышечная инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия, пункция крупных сосудов, массаж сердца при реанимации.
- Состояния (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения.
Пациенты, получающие пероральную антикоагулянтную терапию
Применение АКТИЛИЗЕ® может рассматриваться, если режим дозирования или время после последнего приема антикоагулянтов не позволяют подтвердить остаточную эффективность лечения антикоагулянтами с помощью соответствующих тестов на антикоагулянтную активность лекарственных средств, которые не показывают клинически значимого воздействия на систему свертывания крови (например, MHO <1,3 для антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах верхней границы нормы).
Пациенты детского возраста
На данный момент имеется лишь ограниченный опыт применения АКТИЛИЗЕ® у детей и подростков.
При рассмотрении применения препарата АКТИЛИЗЕ® для лечения острого ишемического инсульта у надлежащим образом отобранных подростков в возрасте ≥16 лет необходимо тщательно взвесить пользу и риски для конкретного пациента, а также в соответствующих случаях обсудить это с пациентом и родителем/опекуном. Подростки ≥16 лет должны получать лечение в соответствии с инструкцией по применению для взрослых пациентов после визуализации с помощью соответствующих методов для исключения состояний, имитирующих инсульт, и для подтверждения окклюзии артерии, соответствующей неврологическому дефициту (см. раздел «Фармакодинамика»).
При лечении острого инфаркта миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:
Не следует применять АКТИЛИЗЕ® в дозе, превышающей 100 мг, в связи с повышенным риском внутричерепного кровоизлияния. Поэтому важно соблюдение режима дозирования, описанного в разделе «Способ применения и дозы».
Следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска у пациентов, у которых систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст и у пациентов пожилого возраста, у которых может увеличиться риск внутримозгового кровоизлияния. Поскольку терапевтическая польза также является положительной у пожилых пациентов, оценка риска и пользы должна проводиться с осторожностью.
Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa
Одновременный прием антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск развития кровотечений.
При лечении острого инфаркта миокарда следует иметь в виду следующие дополнительные особые предостережения и меры предосторожности:
Аритмии
Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией.
Реперфузионная аритмия может привести к остановке сердца, может быть опасной для жизни и может потребовать использования стандартных антиаритмических методов лечения.
Тромбоэмболии
Использование тромболитиков может увеличить риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбом в левом отделе сердца, например, митральным стенозом или мерцательной аритмией.
При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности
Особые меры предосторожности при применении
Ответственность за проводимое лечение лежит на лечащем враче, прошедшем обучение и имеющем навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для подтверждения показания к применению диагностические процедуры должны быть проведены соответствующим образом.
Специальные предупреждения/состояния с пониженным соотношением польза-риск
Внутричерепное кровоизлияние представляет собой основную побочную реакцию при лечении острого ишемического инсульта (до 15% пациентов без какого-либо увеличения общей смертности и без какого-либо значимого увеличения общей смертности и тяжелой инвалидности вместе взятых, т.е. модифицированный показатель по шкале Ранкина [mRS] 5 и 6).
Применение АКТИЛИЗЕ® у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям, сопровождается заметно повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:
- все состояния, перечисленные в разделе «Противопоказания», и в целом все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;
- позднее начало лечения от времени развития симптомов инсульта снижает клинический эффект. Таким образом, не следует откладывать введение АКТИЛИЗЕ®;
- у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение АКТИЛИЗЕ® начато в более поздние сроки.
- По сравнению с более молодыми пациентами у пациентов пожилого возраста (старше 80 лет) может наступить более неблагоприятный исход независимо от лечения. У них также выше вероятность возникновения более тяжелых инсультов, которые связаны с более высоким абсолютным риском развития внутримозгового кровоизлияния в случае проведения тромболизиса по сравнению с более легкими инсультами в случае проведения тромболизиса или с пациентами, не прошедшими тромболизис. Хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эффект препарата АКТИЛИЗЕ® у пациентов старше 80 лет меньше по сравнению с более молодыми пациентами. Препарат АКТИЛИЗЕ® можно применять у пациентов старше 80 лет на основе оценки пользы и рисков для конкретного пациента. Пациенты пожилого возраста должны отбираться очень тщательно с учетом как общего состояния здоровья, так и неврологического статуса.
- Терапевтическая польза снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.
- У пациентов, перенесших инсульт легкой степени тяжести, риски перевешивают ожидаемый эффект, и их не следует лечить препаратом АКТИЛИЗЕ®. У пациентов, перенесших очень тяжелый инсульт, имеется более высокий риск внутримозгового кровоизлияния и летального исхода и их не следует лечить препаратом АКТИЛИЗЕ®.
- У пациентов с обширными инфарктами отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в том числе выраженного внутримозгового кровоизлияния и летального исхода. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.
- У пациентов, перенесших инсульт, вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением времени от появления симптомов до начала лечения, с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или симптоматически значимых внутричерепных кровотечений повышается вне зависимости от лечения.
Лечение не должно начинаться позднее 4,5 часов после появления симптомов из-за неблагоприятного соотношения польза/риск, основанного главным образом на следующем:
• положительные эффекты лечения снижаются со временем
• смертность увеличивается преимущественно у пациентов с предшествующим лечением ацетилсалициловой кислотой
• повышенный риск симптоматического кровотечения
Контроль артериального давления
Необходимо мониторировать артериальное давление (АД) во время лечения и в течение 24 часов после его окончания. При повышении систолического АД >180 мм рт. ст. или диастолического АД >105 мм рт. ст. Рекомендуется внутривенное применение антигипертензивных препаратов.
Другие особые указания
Реперфузия ишемической области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.
Применение в педиатрии
Опыт применения АКТИЛИЗЕ® у детей и подростков пока ограничен.
Фертильность
Клинических исследований по влиянию АКТИЛИЗЕ® на фертильность человека не проводилось. В доклинических исследованиях неблагоприятных влияний на фертильность не обнаружено.
Беременность и период лактации
Данные по применению АКТИЛИЗЕ® в период беременности очень ограничены.
При использовании алтеплазы в дозах, превышавших назначаемые у человека, проявилась незрелость плода и/или эмбриотоксичность, вторичные по отношению к фармакологической активности препарата. Алтеплаза не рассматривается как обладающая тератогенными свойствами.
При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском.
Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко не изучен.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не применимо.
Передозировка
Симптомы: если максимальная рекомендуемая доза превышена, увеличивается риск внутричерепного кровотечения. Несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови.
Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение АКТИЛИЗЕ® и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.
Форма выпуска и упаковка
1 флакон, содержащий 50 мг алтеплазы из бесцветного стекла тип I, укупоренный каучуковой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком и хлорбутиловой защитной пробкой, 1 флакон с растворителем 50 мл, из бесцветного стекла тип I, укупоренный каучуковой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком и хлорбутиловой защитной пробкой, и акрилонитрилбутадиенстироловая канюля для смешивания содержимого флаконов 1 и 2, упакованная в пластиковый пакет, вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Приготовленный раствор может храниться в холодильнике 24 часа; а при температуре не выше 25ºС – до 8 часов.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рис, Германия
адрес: г. Алматы, 050008, пр-т Абая 52
Бизнес-центр «Innova Tower», 7й этаж
тел: +7 (727) 250 00 77
факс: +7 (727) 244 51 77
e-mail: [email protected]